Glukokortikoidler (GK'ler), çeşitli hastalıklar için yaygın bir tedavi yöntemi olmaya devam etmektedir. GK dozu günde <2,5 mg olduğunda omurga kırık riski artarken, günde ≥2,5 mg olduğunda hem omurga hem de kalça kırık riski artar. Yüksek günlük (≥30 mg/gün) ve yüksek toplam (≥5 g/yıl) dozlar, kırık riskini daha da artırır, pik insidans 12. ayda görülür. GK tedavisinin ilk 3 ila 6 ayında en yüksek kemik kaybı meydana gelir, bu durum erken osteoklast aktivasyonu, ardından osteoblast proliferasyonunda azalma ve osteoblastlar ile osteositlerin apoptozunda artış nedeniyle olur. Çocuklarda GK'ler kemik gücünü, büyümeyi ve pik kemik kitlesini olumsuz etkiler, kırık riskini artırır. Ancak, çocuklar  ve genç yetişkinler genellikle GK'ler kesildiğinde kaybedilen kemikleri geri kazanırlar.

Mary Beth Humphrey, Linda Russell, Maria I. Danila, Howard A. Fink, Gordon Guyatt, Michael Cannon, Liron Caplan, Sara Gore, Jennifer Grossman, Karen E. Hansen, Nancy E. Lane, Nina S. Ma, Marina Magrey, Tim McAlindon,  Angela Byun Robinson,  Sumona Saha, Charles Womack, Basma Abdulhadi,  Julia F. Charles,  Jonathan T. L. Cheah, Sharon Chou, Itivrita Goyal, Katherine Haseltine,  Lesley Jackson,  Reza Mirza, Iram Moledina,  Emma Punni, Tim Rinden, Marat Turgunbaev, Katherine Wysham,  Amy S. Turner,  and Stacey Uhl

Glukokortikoidler (GK'ler), çeşitli hastalıklar için yaygın bir tedavi yöntemi olmaya devam etmektedir. GK dozu günde <2,5 mg olduğunda omurga kırık riski artarken, günde ≥2,5 mg olduğunda hem omurga hem de kalça kırık riski artar (1). Yüksek günlük (≥30 mg/gün) ve yüksek toplam (≥5 g/yıl) dozlar, kırık riskini daha da artırır, pik insidans 12. ayda görülür (2-6). GK tedavisinin ilk 3 ila 6 ayında en yüksek kemik kaybı meydana gelir, bu durum erken osteoklast aktivasyonu, ardından osteoblast proliferasyonunda azalma ve osteoblastlar ile osteositlerin apoptozunda artış nedeniyle olur (7). Çocuklarda GK'ler kemik gücünü, büyümeyi ve pik kemik kitlesini olumsuz etkiler, kırık riskini artırır (6–10). Ancak, çocuklar  ve genç yetişkinler genellikle GK'ler kesildiğinde kaybedilen kemikleri geri kazanırlar (11).

Glukokortikoid ile ilişkili  osteoporozu (GIOP) önlemek ve tedavi etmek için artan tedavi seçeneklerine rağmen, birçok glukokortikoid tedavisi alan hasta değerlendirilmemekte veya tedavi edilmemekte ve bu da önlenebilir kırıklara yol açmaktadır (13,14). Risk kalkulatörleri, 40 yaş ve üzerindeki bireyler için 10 yıllık major osteoporotik kırıklar (MOF) ve kalça kırıkları riskini tahmin eder. Bazı hesaplayıcılarda glukokortikoid dozlarını 7.5 mg/gün üzerinde veya 2.5 mg/gün altında olacak şekilde ayarlanabilir (15-17). Dikkat edilmesi gereken bir nokta, Fraktür Risk Değerlendirme Aracı'nın (FRAX) 40 yaş altı yetişkinler için geçerli olmamasıdır. Bu kalkulatörler,  çok yüksek dozda glukokortikoid tedavisi gören hastalar için kırık riskini (örneğin, ≥ 30 mg/gün) yeterince iyi tahmin edememekte ve kırılganlık, çoklu kırıklar veya düşme öyküsü yeterince dikkate almamaktadır (Tablo 1).

Amerikan Romatoloji Cemiyeti (ACR), Glukokortikoid ile ilişkili  osteoporozu (GIOP) önlemek ve tedavi etmek için ilk kez 1996 da öneri kılavuzu yayınlamıştır. En son 2022 de güncelleme yapılarak öneriler yayınlanmıştır.

GRADE sistemine göre; güçlü öneri randomize kontrollü çalışmalarla desteklenmiştir. Öneri neredeyse tüm hastalar için geçerlidir ve müdahalenin faydaları zararlarından açıkça daha ağır bastığına dair yüksek bir güven vardır. Koşullu(şartlı) öneri, daha düşük kanıt düzeyi olan çalışmalarla desteklenmektedir. Koşullu öneriler hastayla paylaşılarak  karar vermeyi gerektirir.

Anahtar öneriler:

1. 3 aydan uzun süreli günlük ≥2.5 mg GK başlanır başlanmaz, 40 yaş ve üzeri hastalarda FRAX ile kırık riskinin taranması, dual enerji x-ışını absorbsiyometri (DEXA) ile kemik mineral yoğunluğu, spinal  X-ray ile vertebra fraktür değerlendirimi  (VFA) yapılmalıdır. FRAX, bu yaş grubunda doğrulanmadığı için 40 yaş altı hastalarda spinal  X-ray ile vertebra fraktür değerlendirimi (VFA) ile birlikte KMY (kemik mineral yoğunluğu) ölçümü önerilmektedir (Şekil 1-2).

2. Glukokortikoid tedavisi alan tüm hastalar için, yaşa uygun yeterli miktarda kalsiyum ve D vitamini alımı, ağırlık taşıyan egzersizler yapılması, sigaradan ve aşırı alkol tüketiminden kaçınılması teşvik edilmelidir.

3. Orta, yüksek veya çok yüksek kırık riski olan tüm yetişkin hastalara osteoporoz (OP) tedavisi önerilmelidir (Şekil 3).

4. Yüksek veya çok yüksek kırık riski olan yetişkinlerde oral bifosfonatlar (BF) tedavi almamaya göre güçlü bir şekilde önerilmektedir.

5. Çok yüksek kırık riski olan yetişkinler için anabolik ajanlar (paratiroid hormonu [PTH] ve PTH ile ilişkili protein [PTHrP]), antiresorptif ajanlara (bifosfonatlar [BF] veya denosumab [DEN]) göre koşullu olarak önerilmektedir.

6. Kırık riski yüksek olan 40 yaş ve üzeri yetişkinlerde, DEN veya PTH/PTHrP, bifosfonatlara (BF) göre koşullu olarak önerilmektedir.

7. Orta derecede kırık riski olan yetişkinlerde, oral veya intravenöz (İV) BF, DEN ve PTH/PTHrP koşullu olarak önerilmektedir.

8. Karar verme sürecine, DEN, Romosozumab (ROM) ve PTH/PTHrP tedavisi kesildikten sonra kemik kaybı ve omurga kırıklarını önlemek için ardışık osteoporoz (OP) tedavisi devam edilmesi önerilmektedir (Şekil 4-5).

Yorum:

Kılavuza göre GK başlanan hastalar yaş ve kırık riskine göre değerlendirilmektedir.

40 yaş altında bireylerde;

• Düşük Kırık Riskinde; Osteoporoz tedavisi potansiyel zararlarından dolayı (çene osteonekrozu, atipik femur fraktürleri, DVT, strok gibi ) önerilmemektedir. Ca ve D vitamini takviyesi önerilmektedir. Her 1-2 yılda 1 kırık riski değerlendirimi yapılmalıdır.
• Orta Şiddette Kırık Riskinde; Oral veya İV BF, DEN, PTH/PTHrP şartlı olarak önerilmektedir. DEN kullanırken gebe kalınmaması ve son dozdan en az ay süreyle gebelikten kaçınılması önerilmektedir. PTH/PTHrP büyüme plakları kapanmış kişilerde kullanılabilinir.
• Yüksek Kırık Riskinde; Oral BF tedavisi güçlü öneridir. İV BF, DEN, PTH/PTHrP şartlı olarak önerilmektedir. RAL (pulmoner emboli, DVT, strok..) ve ROM (MI, strok,ölüm ..) yan etkileri gözönünde bulundurularak şartlı önerilmektedir.
• Çok Yüksek Kırık Riskinde; Oral BF tedavisi güçlü öneridir. İV BF, DEN, PTH/PTHrP ,RAL veya ROM şartlı olarak önerilmektedir.

40 yaş ve üzerinde bireylerde;

• Düşük Kırık Riskinde; Ca, D vit takviyesi ile birlikte osteoporoz tedavisi önerilmektedir.
• Orta Şiddette Kırık Riskinde; Oral veya İV BF, DEN, PTH/PTHrP hiç OP tedavisi alınmamasına göre şartlı olarak önerilmektedir. ROM ve SERM diğer ajanlara tolerans göstermeyen hastalarda şartlı olarak önerilmektedir.
• Yüksek ve Çok Yüksek Kırık Riskinde; Oral BF tedavisi güçlü öneridir. DEN, PTH/PTHrP, RAL veya ROM şartlı olarak önerilmektedir.
• Menopoz Sonraki Dönemde ; yaşamın tehdit eden riskler nedeniyle diğer ajanları tolere edemeyenlerde SERM kullanımı ŞARTLI OLARAK ÖNERİLMEZ.

Sürekli kronik glukokortikoid tedavisi gören ve tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) ≥35 mL/dakika olan solid organ nakli yapılmış yetişkinler için, bireysel hasta faktörlerine bağlı olarak tedavi uygulanmaması yerine BP, DEN, PTH/PTHrP veya RAL ile tedavi edilmesini koşullu olarak önerilmektedir. Bu solid organ nakli yapılmış hasta grubunda, potansiyel zararlar nedeniyle ROM kullanımını koşullu olarak önerilmemektedir. GFR<35 mL/dakika olan hastalarda BF kullanılmamalıdır.

Hamile kalabilecek hastalarda osteoporoz tedavisi kontrendike değildir, ancak cinsel olarak aktif iseler etkili doğum kontrolü ile kullanılmalıdır. Bifosfonatlar (BP), hayvan modellerinde fetüsün iskeletine yoğun şekilde alınmakta ve yetişkin kemiklerinde uzun yarı ömre sahip olup, fetal iskelet üzerindeki yan etkileri belirsizdir. Risedronat ve ibandronat, diğer bifosfonatlara kıyasla daha kısa kemik yarı ömrüne sahip olup, bu durumlarda tercih edilebilir. DEN ve PTH/PTHrP de kullanılabilir, ancak büyüme plakalarının kapanmış olması gerekmektedir. DEN, fetal zarara yol açabileceği için hamilelikte kontrendikedir. DEN'in son dozundan sonra 5 ay boyunca hamilelikten kaçınılmalıdır.

Glukokortikoid tedavisini sonlandıran ve yüksek kırık riski devam eden hastalarda OP tedavisi devam edilmelidir.  Yeni bir frajilite kırığı yaşamayan, mevcut BMD T-skoru ≥−2.5 olan yetişkinler için, mevcut osteoporoz tedavisinin durdurulması ve kalsiyum ile D vitaminine devam edilmesi güçlü bir şekilde önerilmektedir. Ancak, DEN, PTH/PTHrP ve ROM tedavileri sonlandırıldıktan sonra sıralı tedavi uygulanması güçlü bir şekilde tavsiye edilmektedir.

DEN, PTH/PTHrP, ROM tedavileri kesildikten sonra hızlı kemik kaybını önlemek için ardışık OP tedavisi (Oral veya İV BF tedavisi) önerilmektedir (Şekil 4-5).

Tedavi seçimleri; eşlik eden hastalıklar, risk faktörleri gözönünde bulundurularak klinisyen ve hasta ortak karar verilerek yapılması önerilmektedir.

Kaynaklar:

1. Van Staa TP, Leufkens HG, Abenhaim L, et al. Oral corticosteroids and fracture risk: relationship to daily and cumulative doses. Rheumatology (Oxford) 2000;39:1383–9.
2. Saag KG, Koehnke R, Caldwell JR, et al. Low dose long-term corticosteroid therapy in rheumatoid arthritis: an analysis of serious adverse events. Am J Med 1994;96:115–23.
3. Angeli A, Guglielmi G, Dovio A, et al. High prevalence of asymptomatic vertebral fractures in post-menopausal women receiving chronic glucocorticoid therapy: a cross-sectional outpatient study. Bone 2006; 39:253–9.
4. Curtis JR, Westfall AO, Allison J, et al. Population-based assessment of adverse events associated with long-term glucocorticoid use. Arthritis Rheum 2006;55:420–6.
5. De Vries F, Bracke M, Leufkens HG, et al. Fracture risk with intermittent high-dose oral glucocorticoid therapy. Arthritis Rheum 2007;56: 208–14
6. Van Staa TP, Cooper C, Leufkens HG, et al. Children and the risk of fractures caused by oral corticosteroids. J Bone Miner Res 2003;18: 913–8
7. Canalis E, Mazziotti G, Giustina A, et al. Glucocorticoid-induced osteoporosis: pathophysiology and therapy. Osteoporos Int 2007;18: 1319–28.
8. Hansen KE, Kleker B, Safdar N, et al. A systematic review and metaanalysis of glucocorticoid-induced osteoporosis in children. Semin Arthritis Rheum 2014;44:47–54.
9. LeBlanc CM, Ma J, Taljaard M, et al. Incident vertebral fractures and risk factors in the first three years following glucocorticoid initiation among pediatric patients with rheumatic disorders. J Bone Miner Res 2015;30:1667–75.
10. Rodd C, Lang B, Ramsay T, et al. Incident vertebral fractures among children with rheumatic disorders 12 months after glucocorticoid initiation: a national observational study. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012;64:122–31.
11. Ward LM, Ma J, Robinson ME, et al. Osteoporotic fractures and vertebral body reshaping in children with glucocorticoid-treated rheumatic disorders. J Clin Endocrinol Metab 2021;106:e5195–207.
12. Laan RF, van Riel PL, van de Putte LB, et al. Low-dose prednisone induces rapid reversible axial bone loss in patients with rheumatoid arthritis: a randomized, controlled study. Ann Intern Med 1993;119: 963–8
13. Feldstein AC, Elmer PJ, Nichols GA, et al. Practice patterns in patients at risk for glucocorticoid-induced osteoporosis. Osteoporosis Int 2005;16:2168–74.
14. Solomon DH, Katz JN, Jacobs JP, et al. Management of glucocorticoid-induced osteoporosis in patients with rheumatoid arthritis: rates and predictors of care in an academic rheumatology practice. Arthritis Rheum 2002;46:3136–42.
15. Ettinger B. A personal perspective on fracture risk assessment tools. Menopause 2008;15:1023–6.
16. Kanis JA, Johansson H, Oden A, et al. Guidance for the adjustment of FRAX according to the dose of glucocorticoids. Osteoporosis Int 2011;22:809–16.
17. Van Staa TP, Geusens P, Pols HA, et al. A simple score for estimating the long-term risk of fracture in patients using oral glucocorticoids. QJM 2005;98:191–8