Sistemik lupus eritematozus (SLE), heterojen klinik özelliklere sahip, karmaşık bir multisistemik otoimmün hastalıktır. Klinik seyir hastalar arasında belirgin farklılıklar göstermektedir. (Overlap sendromlar, inkomplet hastalar, prelupus, lupus like, sadece cilt tutulumu ile giden hastalar vs) Ayrıca SLE tekrarlayan relaps ve remisyonlar ile öngörülemeyen bir seyre sahiptir. Bu karmaşık klinik tablo ve patogenez, SLE'yi anlaşılması ve tanımlanması zor bir hastalık haline getirmektedir. Tanı için altın standart bir test yoktur. Tanı genellikle klinisyenin deneyimine dayanarak klinik ve laboratuvar bulgulara göre konmaktadır. Sınıflandırma kriterleri, araştırmalarda aynı dili konuşmak  ve klinik çalışmalara dahil edilmek üzere nispeten homojen hasta gruplarının belirlenmesi için gereklidir.

Aringer M, Costenbader K, Daikh D, Brinks R, Mosca M, Ramsey-Goldman R, Smolen JS, Wofsy D, Boumpas DT, Kamen DL, Jayne D, Cervera R, Costedoat-Chalumeau N, Diamond B, Gladman DD, Hahn B, Hiepe F, Jacobsen S, Khanna D, Lerstrøm K, Massarotti E, McCune J, Ruiz-Irastorza G, Sanchez-Guerrero J, Schneider M, Urowitz M, Bertsias G, Hoyer BF, Leuchten N, Tani C, Tedeschi SK, Touma Z, Schmajuk G, Anic B, Assan F, Chan TM, Clarke AE, Crow MK, Czirják L, Doria A, Graninger W, Halda-Kiss B, Hasni S, Izmirly PM, Jung M, Kumánovics G, Mariette X, Padjen I, Pego-Reigosa JM, Romero-Diaz J, Rúa-Figueroa Fernández Í, Seror R, Stummvoll GH, Tanaka Y, Tektonidou MG, Vasconcelos C, Vital EM, Wallace DJ, Yavuz S, Meroni PL, Fritzler MJ, Naden R, Dörner T, Johnson SR.

Sistemik lupus eritematozus (SLE), heterojen klinik özelliklere sahip, karmaşık bir multisistemik otoimmün hastalıktır [1] [2]. Klinik seyir hastalar arasında belirgin farklılıklar göstermektedir. (Overlap sendromlar, inkomplet hastalar, prelupus, lupus like, sadece cilt tutulumu ile giden hastalar vs) Ayrıca SLE tekrarlayan relaps ve remisyonlar ile öngörülemeyen bir seyre sahiptir. Bu karmaşık klinik tablo ve patogenez, SLE'yi anlaşılması ve tanımlanması zor bir hastalık haline getirmektedir [3] [4]. Tanı için altın standart bir test yoktur. Tanı genellikle klinisyenin deneyimine dayanarak klinik ve laboratuvar bulgulara göre konmaktadır. Sınıflandırma kriterleri, araştırmalarda aynı dili konuşmak  ve klinik çalışmalara dahil edilmek üzere nispeten homojen hasta gruplarının belirlenmesi için gereklidir [3].

Erken tanı pek çok hastalıkta olduğu gibi SLE’de de çok önemlidir. İlaç çalışmalarına da erken tanı almış hastaları dahil etmek ayrı bir önem arz etmektedir. Lupusta erken tanı koymak zor olabilmektedir. Erken/hafif hastayı sınıflandırabilmek (sensitivite) ve aynı zamanda benzer hastalıklarla ayırıcı tanıyı yapabilmek (spesifite) kriter setlerinden beklenen özelliklerdir. İyi bir tanı/sınıflama kriteri yüksek sensitivite ve spesifiteye sahip olmalıdır. Bu nedenle kriter setleri sürekli değişmektedir. 1982 yılında revize edilen American College of Rheumatology (ACR) SLE sınıflandırma kriterleri [5] ve 1997 yılındaki revizyonu [6] dünya çapında kullanılmaktadır. Yıllar içinde spesifik deri bulguları ve bazı klinik semptomlar daha iyi anlaşılmıştır ve serum kompleman bileşenleri C3 ve C4 seviyelerinde azalma veya anti-β2 glikoprotein I antikorları için test gibi immünolojik testler rutin klinik uygulamaya girmiştir. 2012 Sistemik Lupus Uluslararası İşbirliği Klinikleri (SLICC) sınıflandırma kriterleri bu konuların çoğunu ele almıştır [7]. SLICC kriterleri, sensitiviteyi arttırma hedefine ulaşmakla birlikte, 1997 ACR kriterlerine göre daha düşük spesifiteye sahiptir [7] [8]. Erken hastalığın sınıflamasında daha kullanışlı ve ACR kriterlerinden daha sensitif, ancak onun kadar spesifik bir kriter seti oluşturmak amacıyla 2019 yılında European League Against Rheumatism (EULAR) ve ACR tarafından ortaklaşa desteklenen SLE için yeni sınıflandırma kriterleri geliştirilmiştir [9]. Yeni çalışma grubu ile bugüne kadar olan tüm kriterlerin aksine Avrupa’da ve Amerika’da ortak bir kriter setinin yayınlanması hedeflenmiştir (Öncekiler Amerika’ya aittir.)

2019 EULAR/ACR SLE sınıflandırma kriterlerine ilişkin kılavuzun özet önerileri şunlardır: (Tablo 1, Şekil 1) Antinükleer antikor (ANA) pozitifliği giriş kriteridir. ANA testi SLE sınıflandırmasında başlangıç noktasıdır. Hastalarda, en az bir kez ANA pozitifliği saptandığında SLE olarak sınıflandırılabilir. (ANA>1/80) Sınıflandırmada hastaların 7 klinik (konstitusyonel, hematolojik, nöropsikiyatrik, mukokutanöz, serozal, muskuloskletal ve renal) ve 3 immünolojik (antifosfolipid antikorlar, kompleman proteinleri, SLE'ye özgü antikorlar) alandaki belirtileri değerlendirilir. Her alanın farklı ağırlıklarla puanlandırıldığı bir puanlama sistemi getirilmiştir. (Daha spesifik olanlar daha yüksek puan alır)

SLE olarak sınıflandırılabilmek için hastaların toplamda 10 puan veya üzeri toplaması gerekir. Her kriter farklı puanlarla değerlendirilir. Tüm klinik ve immünolojik kriterler aynı ağırlığa sahip değildir. Örneğin, lupus nefriti gibi ciddi organ tutulumları daha yüksek puan alırken, mukokutanöz belirtiler gibi daha hafif semptomlar daha düşük puan alır.

Kriterlerin kullanımı sırasında, belirtiler başka bir durumla daha iyi açıklanmadıkça SLE'ye atfedilir. Tüm bulgular SLE dışı bir sebeple açıklanamıyor olmalıdır. Örneğin trombositopeni yapan bir ilaç kullanıyorsa SLE bulgusu sayılmamalıdır. Ateş gibi belirtiler enfeksiyonlarla daha iyi açıklanıyorsa, SLE sınıflamasında dikkate alınmamalıdır. Kriterler, özellikle erken dönem SLE'yi tanımlamaya yardımcı olmak amacıyla tasarlanmıştır. Açıklanamayan ateş, özellikle enfeksiyon dışı durumlarda dikkate alınır. SLE hastalarının sınıflandırılmasında enfeksiyonla ilişkili olmayan ateş önemli bir belirti olarak kabul edilir. Düşük puana sahiptir ama erken hastalığı tanımlamada önemlidir.

Hematolojik kriterlerden lenfopeni çıkarılmıştır (Enfeksiyon ve steroid kullanımı gibi sebepler de lenfopeni yapabilir). Lökopeni, trombositopeni ve otoimmün hemolitik anemi hematolojik kriterler arasında yer alır. Nörolojik kriterler SLICC grubuna göre daha azaltılmış olarak, deliryum, psikoz ve nöbet şekilde sınıflama kriterinde yer almaktadır.

Yeni kriter setinde her bir sistemde en yüksek puanlı olan alınmaktadır. Mukokütanöz bulgular daha sadeleştirilmiştir. Hastada bir cilt bulgusu varsa diğer cilt bulguları da olabilir fakat bunlar ayrı ayrı puanlandırılmaz ve en yüksek değere sahip olan tek bir puan kaydedilir. Fotosensitivite son 2 kriter setinde de yer almamaktadır.

Serozal bulgularda plevral veya perikardiyal efüzyon ve akut perikardit yerini almıştır. Akut perikarditin varlığı anlamlı olduğu için puanı yüksek tutulmuştur. Muskuloskeletal  tutulum, SLICC kriterlerine benzerdir. İki veya daha fazla eklemde sinovit (şişme veya hassasiyet) bulunması sınıflandırma kriterlerden biri olarak kabul edilir.

Renal tutulum, SLE sınıflandırmasında en yüksek puana sahip kriterlerden biridir ve teşhiste önemli bir rol oynar. Sınıf 2 -5 ve sınıf 3-4 aynı ölçüye sahip değildir. Lupus nefriti, özellikle sınıf III veya IV lupus nefriti olan hastalar, pozitif ANA ile birlikte SLE olarak sınıflandırılır.

Otoantikorlar SLICC kriterlerine benzerdir, sadece sınıflanmadan Coombs testi çıkarılmıştır. Anti-dsDNA ve Anti-Smith (Sm) antikorlarının varlığı, SLE'ye özgü immünolojik kriterler arasında yer alır. C3 ve C4 gibi kompleman proteinlerinde azalma, immünolojik kriterler arasındadır. Pozitif anti-fosfolipid antikorları (antikardiyolipin, anti-β2GP1 ve lupus antikoagülanı) da sınıflandırma kriterlerinde yer alır.

Tüm bu bilgiler ışığında sınıflandırma kriterlerinde en az bir klinik bulgu olmalıdır. Bir hastaya SLE tanısı konabilmesi için toplam skorun 10 ve 10’un üzerinde olması gerekmektedir.

2019 kriterlerinde hem sensitivite hem spesifite yüksektir. Validasyon kohortunda, ACR 1997 kriterlerinin %82,8 sensitivite, %93,4 spesifite ve SLICC 2012 kriterlerinin %96,7 sensitivite, %83,7 spesifiteye sahip olduğu ve karşılaştırıldığında, yeni kriterlerin sensitivitesinin %96,1 ve spesifitesinin %93,4 olduğu görülmüştür [9].

Yorum

Yeni SLE sınıflandırma kriterleri, hem ACR hem de EULAR tarafından desteklenerek geliştirilmiştir. Dört aşamalı, yinelemeli bir süreçle, bir bireyin SLE olarak sınıflandırılma olasılığını ölçen, eklemeli ve ağırlıklı bir çok kriterli sistem olarak tanımlanmıştır. Kriterlerin, güvenilirliği ve hassasiyetini artırmak için dikkatlice tanımlanarak kriterler on başlık altında gruplanmıştır. Pozitif ANA herhangi bir zamanda gerekli giriş kriteri olarak tanımlanmıştır. ANA ≥1:80'in %98 duyarlılığa sahip olduğu ve %95 güven aralığının alt sınırının %97 olduğu gösterilmiştir.

Yeni bir klinik kriter olan açıklanamayan ateş, SLE için yaygın ve dikkat çekici bir özellik olarak ortaya çıkmıştır. Ancak, enfeksiyonların SLE'de önemli bir ölüm nedeni olması nedeniyle, ateşin, diğer tüm kriter belirtileri gibi, yalnızca daha iyi bir nedenle açıklanamadığında dikkate alınması gerektiğini vurgulamak son derece önemlidir. SLE (potansiyel) hastası olan her hastada, özellikle CRP yükseldiğinde, öncelikle enfeksiyonların şüphe edilmesi gerekir. Tüm kriterlerin yalnızca SLE'nin en olası neden olduğu düşünüldüğünde (yani, başka daha olası bir neden bulunmadığında) dikkate alınacağı kavramı, bu yeni EULAR/ACR kriterlerinin merkezinde yer alır ve açıkça kapsamlı bir ilke olarak belirtilmiştir.

Kriterlerin farklı ağırlıklandırılması, bir bireyin SLE sınıflandırmasına olan göreceli katkılarını daha iyi yansıtır. SLE için, Sınıf III veya IV lupus nefriti olan bir renal biyopsi en yüksek ağırlığa sahiptir ve pozitif ANA varlığında, bir hastayı SLE olarak sınıflandırmak için yeterlidir.

Bu yeni sınıflama kriterlerinin amacı, ACR 1997 kriterlerinin özgüllüğüne benzer bir özgüllük seviyesini koruyarak, mümkünse SLICC kriterlerinin yüksek duyarlılık seviyesine ulaşmaktı. Validasyon kohortunun verileri, bu hedefin başarıldığını göstermektedir. SLICC kriterlerinin duyarlılığındaki artış, büyük ölçüde renal histolojinin kabul edilmesi ve subakut kutanöz lupus ile düşük kompleman seviyelerinin eklenmesine dayanıyordu. Bu üç kriter, mevcut kriterlerde de kullanılmıştır. Özgüllük, kriterlerin ağırlıklandırılmasıyla, lenfopeninin dikkate alınmaması ve daha da önemlisi, başka bir durumla daha iyi açıklanan herhangi bir kriterin sayılmaması kararıyla artırılmıştır.

Yeni kriterler, SLE'yi sınıflandırmak için basit ve son derece doğru bir yöntem sunmaktadır. Ancak, sınıflandırma kriterlerinin tanı veya tedavi kararları için tasarlanmadığını vurgulamak önemlidir. Bu kriterlere tam olarak uymayan hastaların uygun tedavilerden mahrum bırakılmaması gerektiği unutulmamalıdır. Bu durum, ANA-negatif SLE hastaları için de geçerlidir. SLE tanısı, bireysel olarak bir hastayı değerlendiren uygun şekilde eğitilmiş bir hekimin sorumluluğunda kalmaya devam etmektedir.

Eklemeli puan sistemi ve ürettiği göreceli sınıflandırma olasılığı, sınıflandırma eşiğinin altında kalan bireylerin sistematik olarak incelenmesi imkanını sağlar. Böylece erken hastalar daha kolay tespit edilebilir. Erken tanı ve erken tedaviyi araştıran araştırmaların yapılması kolaylaşacaktır.

Özetle, bu kriterler ANA'yı giriş kriteri olarak kullanan ve ağırlıklı, gruplanmış bölümler içeren çok aşamalı metodolojik yaklaşımla ortaya çıkan sınıflandırma sistemidir. Yapılandırma ve ağırlıklandırma SLE hakkındaki güncel düşünceleri yansıtacak şekilde tasarlandığından, bu kriterler mükemmel performans özelliklerine ve geçerliliğe sahiptir. Ateşin dahil edilmesi, erken SLE'nin sınıflandırılmasına yardımcı olur. Renal biyopsi bulgularının ayrılması, bunların SLE sınıflandırma olasılığı üzerindeki farklı etkilerini yansıtmaktadır. Kriterler, yüksek duyarlılık ve özgüllük ile güçlü çalışma özelliğine sahiptir. Bu sınıflandırma sistemi, hem veri odaklı hem de uzman temelli titiz bir metodoloji kullanılarak oluşturulmuştur. Birçok ülke ve tıbbi disiplinden 200'den fazla SLE uzmanının, metodologların, hasta temsilcilerinin ve 4.000'den fazla katılımcının dahil edilmesiyle, bu çalışma bugüne kadar ki en büyük uluslararası, işbirliğine dayalı SLE sınıflandırma çalışmasıdır.

Kaynaklar:

[1]  I. D. Rahman A, “Systemic lupus erythematosus.,” N Engl J Med, vol. 358:, pp. 929–39.

[2]  S. Y. Ortega-Hernandez OD, “Mixed connective tissue disease: an overview of clinical manifestations, diagnosis and treatment.,” Best Pr. Res Clin Rheumatol., vol. 26, no. 1, pp. 61-72., 2012, doi: 10.1016/j.berh.2012.01.009.

[3]  F. D. et al. Johnson SR, Goek ON, Singh-Grewal D, Vlad SC, Feldman BM, “Classification criteria in rheumatic diseases: a review of methodologic properties.,” Arthritis Rheum, vol. 57:, pp. 1119–33.

[4]  M. A. et al. Aggarwal R, Ringold S, Khanna D, Neogi T, Johnson SR, “Distinctions between diagnostic and classification criteria?,” Arthritis Care Res (Hoboken ), vol. 67:, pp. 891–7.

[5]  R. N. et al. Tan EM, Cohen AS, Fries JF, Masi AT, McShane DJ, “The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus.,” Arthritis Rheum, vol. 25:, pp. 1271–7.

[6]  H. MC., “Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus.,” Arthritis Rheum, vol. 40:, p. 1725.

[7]  F. P. et al. Petri M, Orbai AM, Alarcon GS, Gordon C, Merrill JT, “Derivation and validation of systemic lupus international collaborating clinics classification criteria for systemic lupus erythematosus.,” Arthritis Rheum, pp. 2677–86.

[8]  J. S. Aringer M, Dorner T, Leuchten N, “Toward new criteria for systemic lupus erythematosus-a standpoint.,” Lupus, vol. 25:, pp. 805–11.

[9]  M. Aringer et al., “2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology classification criteria for systemic lupus erythematosus,” Ann. Rheum. Dis., vol. 78, no. 9, pp. 1151–1159, 2019, doi: 10.1136/annrheumdis-2018-214819.

Şekil 1. SLE için sınıflandırma kriterleri

*Bu, fizik muayeneyi veya bir fotoğrafın incelenmesini içerebilir.

ISN/RPS Uluslararası Nefroloji Derneği/Renal Patoloji Derneği